摘 要： 血小板是许多病理生理过程中的关键参与者，在组织再生和修复中发挥广泛作用，并与肿瘤细胞存在密切相互作用。血小板在人体中存在着主动迁移和被动迁移，发挥着不同的生物学意义，包括抗微生物宿主防御，炎症、自身免疫反应以及肿瘤生长和转移等。因此，深入了解血小板结构和功能，靶向血小板作为生物标志物在现代医学研究和治疗领域变得尤其重要。本综述对血小板生理学进行概述，并重点阐述血小板极性运动的生物学特点及其在疾病中的意义。
关键词 : 血小板;细胞迁移;极化;癌症;生物标志物;
Abstract： Platelets are key participants in many pathophysiological processes,play a broad role in tissue regeneration and repair,and interact closely with tumor cells. Platelets have active and passive migration in the human body,and they play different biological meanings,including antimicrobial host defense,inflammation,autoimmune response,tumor growth and metastasis,etc. Therefore,in-depth understanding of the structure and function of platelets,and targeted platelets as biomarkers have become particularly important in the field of modern medical research and treatment. This review provides an overview of platelet physiology,focusing on the biological characteristics of platelet polarity movement and its significance in diseases.
Keyword： Platelets; cell migration; polarization; cancer; biomarker;
细胞迁移普遍存在于各种细胞类型中，包括变形虫、白细胞、成纤维细胞和神经元，它们在物理机制上存在广泛相似性，其主要涉及许多生理和病理过程，包括胚胎发育，肿瘤转移和免疫反应。在胚胎发生中，细胞迁移从原肠胚形成到神经系统发育的重要形态发生过程中反复出现。在生物体生理和病理学中常发生迁移现象。例如，炎症反应中，白细胞浸润炎性区域，从而介导吞噬和免疫功能，同时，成纤维细胞和血管内皮细胞的迁移对伤口愈合至关重要。细胞迁移包括4个主要连续步骤的重复循环:突起(前缘)的延伸;对基底的粘附;细胞质收缩;和从接触位点释放，该过程必须紧密协调以产生牵引力和向前运动，它们的平衡决定了整个细胞的形状和迁移速度。与其他血细胞不同，血小板是来源于骨髓巨核细胞的小的无核细胞结构，尽管血小板被认为是静止细胞，但血小板一旦进入循环中它们拥有细胞迁移所需的所有组件和分子。
血小板的结构和功能
血小板在人体血液循环中大约(150-350)×109/L，它们是血液的正常组成部分。早在1865年Max Schultze首次描述了血小板(如无色，直径2-3μm的小球)。后来Bizzozero命名这些小球piastrine(小板)，并表明这些血液元素没有核。研究发现血小板是从骨髓成熟的巨核细胞胞浆脱落下来的一小块胞质[1]，其组成为周围区、溶胶-凝胶区、细胞器区及特殊膜系统。静息的血小板:两面微凸，椭圆形或圆盘形，无粘性;激活的血小板:颗粒向中央集中，伸出多个伪足、有黏性。血小板表面有多种膜受体，如糖蛋白IB/IX/V、IIB/IIIa、Ia/IIb、VI、TXA2受体，复合物结合血管性血友病因子(von willebrand factor,VWF)及P-选择素等，与血小板的膜骨架链接、聚集、粘附等功能相关。血管的机械创伤导致血小板活化，使其在受损部位粘附和凝块形成，最终导致凝块收缩和组织修复。该过程的两个主要参与者是细胞骨架，即肌动蛋白和微管，以及膜整联蛋白受体。在血管损伤时，循环血小板与内皮下基质发生粘附，初始血小板束缚和滚动[2]，激活G蛋白偶联受体(G-protein-couple recoptor,GPCR)触发级联反应，引起整联蛋白活化并与细胞外基质(extracellular matrix,ECM)配体结合[3,4]。血小板活化与不同的结构变化相关，主要是肌动蛋白细胞骨架的广泛重排。肌动蛋白网络的动态重塑有利于血小板从自由浮动的双面稍微凸起的圆盘形状变形为附着于ECM的圆形，随着伪足和片状伪足的伸缩变化而扩散，血小板最终与纤维蛋白原-依赖性聚集形成血栓，收缩密封于血管损伤处。然而，血小板的作用不限于止血反应，在免疫和炎症反应等过程中，同样发挥广泛的作用，并与肿瘤细胞存在密切相互作用。一方面，肿瘤细胞诱导血小板聚集(tumor cell-induced platelet aggregation,TCIPA)，作为癌症相关血栓形成的触发器;另一方面，募集到肿瘤微环境的血小板直接与肿瘤细胞相互作用，有利于它们的增殖，并且间接地通过释放广泛的生长因子，包括血管生成和促有丝分裂蛋白[5]。另外，血小板的作用不仅限于原发性肿瘤部位，它们还可以护送肿瘤细胞，帮助其渗透，血管迁移和外渗至组织以形成远处转移[6]。因此，靶向血小板及其内容物的非特异性或特异性抑制作用在抗肿瘤方面具有临床转化价值。
血小板极性运动及其生物学功能
血小板极性运动
早期的研究提出血小板具有运动能力。然而，活性血小板迁移尚未在细胞生物学水平上确立，自体血小板运动缺乏直接体内证据，关于潜在的机制仍未得到解决，这导致人们普遍怀疑哺乳动物体内是否存在真正的血小板自主迁移。非哺乳脊椎动物，如鸟类的有核血小板。然而，在哺乳动物特殊细胞的进化过程中，这种特性并没有得到保存，血小板是从巨核细胞的细胞质碎片中释放出来的，并且不再具有细胞核。因此，哺乳动物血小板迁移的能力与细胞是否有核无关。体外实验发现去除细胞核后细胞迁移没有显着受损，表明，驱动运动的基本机制位于细胞质内，并不依赖于细胞核。因此，理论上，血小板作为终末分化的无核细胞碎片含有收缩运动所需的所有元素，并能够迁移。Yount等[7]及Yipp等[8]在体外和体内展示了单个血小板的持续迁移，为哺乳动物生理条件下无核细胞迁移提供了直接证据。有研究表明，血小板活动需要细胞内钙以及肌动蛋白聚合。然而，血小板迁移的生物力学原理仍然不清。Gupton等[9]系统地研究了不同细胞类型粘附和迁移的相关性，发现牵引力受粘合力支配使得血小板不能移动，而大多数分析血小板扩散和粘附的研究是在高度粘附的基质上进行的，可能会阻碍迁移[10,11]，启动前向运动需要在粘合部位传导肌球蛋白产生的力，从而促进血小板迁移。体内血管损伤中血小板受化学刺激后，围绕细胞边缘对称性分布的肌动球蛋白在特定区域浓度发生变化，使如化学感受信号受体、整合素粘附受体和整联蛋白-细胞骨架连接相关分子发生细胞空间极性分布，血小板通过这种空间不对称性将细胞内产生的力转化为细胞体易位发生迁移。因此，血小板聚集不再被认为是静态的，而是代表血小板活动不断重组的动态结构。
血小板极性运动的抗感染作用
血小板表达多种受体，包括Toll样受体(toll-like receptors,TLR)、C型凝集素受体以及核苷酸结合和寡聚化域样受体。已知这些受体和其他受体有助于识别病毒病原体，例如登革热、HIV-1和流感。血小板感知到入侵的病原体，它们就会通过释放细胞因子和抗菌肽间接介导免疫反应，并直接通过与中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞的相互作用来抗感染。研究发现，血小板和内皮细胞功能障碍是COVID-19病理学的重要组成部分[12],COVID-19感染严重的患者血栓形成风险增加，静息血小板在基础上和激活后都增加了P-选择素的表达，使血小板聚集、粘附和扩散增加。与健康供体相比，COVID-19患者循环血小板-中性粒细胞，血小板-单核细胞聚集体均显着升高。表明，SARS-Co V-2感染与血小板高反应性有关，这可能有助于COVID-19的病理生理学研究[13]。研究显示，迁移的血小板依赖肌球蛋白的力量来机械探测周围微环境，大多数这些血小板效应器功能需要形成紧密的血小板-病原体相互作用，单个血小板产生的高收缩力和粘附力将迁移耦合到有效的机械清除结合体。肝脏中血小板和库普弗细胞之间的相互作用有助于在感染期间血小板清除细菌。此外，血小板抗感染时为嗜中性粒细胞提供了一个 粘附平台 [14]，它们相互作用吞噬血小板结合的细菌束，肌球蛋白收缩产生的机械力通过破坏细胞骨架-整联蛋白或整联蛋白-基底结合或者通过去除整合素结合的底物来促成粘附释放，同时血小板迁移在该过程中充当机械清除剂的作用。Gaertner等[15]通过双光子荧光显微镜等方法证实了血小板在机体中能够发生主动迁移，当血小板被招募到感染部位，它们开始在有机体中主动迁移，与病原体相互作用使得病原体被收集和捆绑不能移动，同时招募和激活吞噬细胞进一步清除病原体。靶向血小板极性运动可能提高机体抗感染能力并改善患者预后。
血小板极性运动及粘附作用参与机体免疫反应
有证据表明，血小板处于影响正常白细胞生物学和炎症信号的各种炎症过程的中间位置，所以认为血小板在免疫防御中同样发挥积极作用。血小板活化发生在与脉管系统的界面处，由损伤或炎症反应引起[16]。活化的血小板可以在没有免疫细胞的情况下发生迁移和形成束直接杀死耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)。Greenlee-Wacker等[17]报道，MRSA在吞噬作用后在细胞内存活并触发嗜中性粒细胞诱导的细胞溶解，导致中性粒细胞炎症急剧增加。与NETs的肝毒性效应一致，研究发现，废除血小板迁移不仅减少了嗜中性粒细胞活化和NETosis，而且减轻了肝损伤，而MRSA从肝脏清除中不受影响，所以认为血小板的极性运动可能在自身免疫反应性疾病中可以得到应用。Cell-in-cell结构(CIC structure,CICs)，是指一个或多个活细胞存在于另一个细胞中而形成的细胞叠套样结构，其形成的关键因素是内部细胞尾部肌动球蛋白极性分布和细胞间形成粘附连接[18,19,20]。免疫性血小板减少症(ITP)是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点[21]。ITP的病理生理学机制尚未完全了解，目前认为，免疫耐受失衡抗血小板自身抗体与血小板表面特异性抗原结合[22]，使单核/巨噬细胞吞噬血小板导致其破坏增多是ITP的主要发病原因，而巨噬细胞内化血小板可以认为是一种CICs形成过程[23]，这可能是ITP发病的重要环节。血小板膜糖蛋白(GPIIb/IIIa)是血小板粘附聚集过程中起重要作用的粘附分子受体，ITP患者T细胞表面粘附分子迟现抗原-4(Very Late Antigen-4,VLA4)的表达增加，血小板被募集到骨髓和脾脏中通过极性运动进入巨噬细胞形成CICs而被破坏[24]。研究发现，COVID-19患者会发生血小板减少症[25]，血小板数的逐渐下降可能是COVID-19患者因不受控制的免疫反应引起的细胞因子风暴、骨髓抑制和血小板破坏的预后因素。同时SARS-Co V-2感染诱导了免疫血栓形成的过程，在该过程中，活化的中性粒细胞和单核细胞与血小板和凝血级联反应相互作用，导致大小血管中形成血管内凝块[26]。因此，抑制血小板的迁移和粘附能力可以调节自身免疫稳态和减少免疫血栓形成，血小板有望成为治疗自身免疫炎症反应新药物的靶标。
血小板极性运动与癌症
癌症是全球第二大死亡原因，越来越多的证据表明，血小板与癌症有关。临床前和临床研究表明，血小板可以通过与癌细胞之间的各种串扰来促进肿瘤发生和转移，肿瘤细胞运动被认为是肿瘤进展的重要恶性特征。血栓形成、炎症和癌症是相互关联的，循环血小板是每个过程共有的一种细胞元素。研究显示，癌症通过直接诱导肿瘤血小板聚集、触发血小板颗粒和细胞外囊泡释放、改变血小板表型和血小板RNA谱以及增强血小板生成来改变血小板行为[27]。相反，血小板通过增殖信号、抗凋亡作用和血管生成因子增强肿瘤生长。癌细胞和血小板之间存在复杂的双向联系。研究发现肿瘤表达血小板激活因子(plate activating factor,PAF)的受体，是一种白细胞趋化性和内皮细胞迁移的有效介质，也是肿瘤细胞运动的有效诱导剂，在肿瘤生长和传播中发挥作用。血小板还通过诱导肿瘤细胞的侵袭性上皮-间质转化表型、促进肿瘤在循环中存活、肿瘤停滞在内皮和外渗来激活肿瘤侵袭，循环癌细胞和血小板结合侵入组织并定居在身体的其他部位并表现出特定的极性运动，助于肿瘤逃避免疫破坏[28]，从而促进癌症转移。此外，由于癌症患者的血小板大量微粒和外泌体的分泌，血小板可以很好地协调局部和远处的肿瘤-宿主串扰[29,30]。血小板在保护癌细胞免受化疗诱导的细胞凋亡和维持肿瘤血管系统的完整性方面也发挥着重要作用。因此，基于血小板的生物标志物在提高诊断准确性和预测治疗反应方面具有重大潜力，对血小板促肿瘤作用的认识使得抗血小板药物可以更好地应用于癌症诊断、预防和治疗策略中。
结语
已知血小板在止血和血栓形成中至关重要，除此之外，循环血小板在机体中具有广泛影响病理生理过程的能力。多项研究表明，血小板极性运动在生物体中具有重要作用。通过回顾血小板生物学领域的最新发现、血小板极性运动的生物学意义以及血小板在免疫反应和影响肿瘤生物学的多个方面，今后通过靶向血小板极性运动从而在机体抗感染、免疫反应及癌症转移中得到运用，并对制定有效的治疗策略提供新思路。
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作者单位：上海交通大学医学院附属新华医院儿童血液肿瘤科 中山大学附属第七医院 原文出处：张鑫,袁晓军,杨默. 血小板极性运动的生物学意义[J]. 中国实验血液学杂志,2021,29(06):1963-1966.相关文章：
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