摘 要：在中国几千年的发展历史中，以中医药为代表的中国传统医学为维护中国人民的健康发挥了重要作用，并越来越受到国际市场的关注。然而，与现代医学相比，中药由于成分非常复杂，人们对于其发挥疗效的作用机理的认识比较有限，这严重制约了中药在国际市场上的推广和应用。近年来，随着计算机技术在生命科学中的应用和系统生物学的发展，催生了系统药理学这一新的药理学研究领域，为中药的现代化研究带来了新的方法。系统药理学通过在多尺度（即通过从分子、网络、细胞、组织、到器官等不同水平）上研究药物与机体的相互作用，来理解药物在人体中的作用机制，为使用现代科学研究方法来理解中药的治病机理提供了可能。基于系统药理学研究方法，我们开发了一个整合了药物代谢动力学、药物化学和药物-靶标蛋白网络-疾病网络的中药系统药理学数据库和分析平台 TCMSP （网址：http://lsp.nwsuaf.edu /tcmsp.php），以此来作为沟通传统中医药研究与现代医学研究的桥梁。该数据库搜集了 2010版中药药典中的 500 味中药，通过文献挖掘和数据库整合，得到了每味中药所包含的化合物共计 30069 个，并针对每个化合物提供了较全面的用于药物筛选和评价的药代动力学性质相关数据，主要包括：口服生物利用度、小肠上皮通透性、类药性、血脑屏障通透性、药物半衰期、溶解度、药物成药五原则等。同时，通过模型预测和现有实验数据，我们获取了潜在活性分子的靶标蛋白信息，通过 DrugBank、TTD 和 HIT 等数据库得到了靶标蛋白及其疾病信息，最终形成了针对每味中药的药物-靶标-疾病网络。除此之外，TCMSP 还提供了网络生成工具，会自动生成每味中药的药物-靶标蛋白-疾病网路，方便用户查看和进行更进一步的网络分析。该数据库为从系统水平阐明中药靶标、研究中药作用机理、发现中药活性成分、进行老方优化和新复方配伍提供了基础，为现代中药研究带来了新的方法。
关键词：系统药理学；中药数据库；网络药理学；ADME 预测；药物发现
第一章 前言
效地对中药的复杂成分进行 ADME 评估并筛选出有效成分，并且其精确的数据大大有利于后续的研究。最初的模型是定量结构-活性关系模型（QSAR）和定量结构-性质关系模型(QSPR)，后来包括最小二乘法，神经网络和支持向量机等非线性的预测方法也被用来构建相应的模型从而预测 ADME 特性 (Buchwald and Bodor 2002)。典型的 ADME 特性包括药物的口服利用度（OB），血脑屏障（BBB），脂水分配系数(LogP)，Caco-2 细胞渗透性(Caco2)等。口服利用度指的是药物的有效成分或活性基被吸收到达体循环并被吸收的速度与程度，是评估药物能否开发的关键参数。针对OB 已经开发出了大量的预测模型，最普遍的是 Lipinski 提出的 五原则 (Lipinski et al.2001)，Veber 提出的化合物满足一定的分子属性时具有良好的 OB (Veber et al. 2002)以及 Martin 的打分规则 (Martin 2005)，然而由于 OB 是一个非常复杂的参数，其中包含了多个物理和化学过程，这些方法错误率较高。基于多种分子描述符的复杂分析和机器学习技术等建立的分类和回归模型大大降低了传统方法预测的错误率 (Aller etal. 2009)。但是大多数的模型仍然没有得到令人完全满意的预测结果，Andrews 等开发的回归模型虽然降低了错误率，但是假阳性依然很高 (Andrews et al. 2000)；Yoshida提出的生物利用度分类模型也只能给出 60%的正确率 (Yoshida and Topliss 2000)；马长英等使用了支持向量机结合遗传算法的方法，开发了一种总体准确度相对较高的预测模型，然而低口服利用度分类的预测准确度很低 (Ma et al. 2008)。血脑屏障是中枢神经系统（CNS）内的重要组织结构，作用于中枢神经系统的药物必须通过血脑屏障，因此血脑屏障通透性是这些药物重要的 ADME 性质之一，也是这些药物研发成败的决定性因素。目前关于血脑屏障通透性的模型与口服利用度一样，从最简单的回归模型到结合了多种算法的复杂模型，但是这些模型由于低估了血脑屏障的复杂过程而都具有一定的缺陷。因此，药物的 ADME 性质预测是系统药理学研究中的关键任务之一。
1.2.2 药物分子的成药性评价
在经过了对化合物的活性模型建立和活性评价后，筛选出苗头化合物和先导化合物，经过优化后就具备了可在临床使用并有一定疗效的或者说成药的特性，即成药性。不断进化的机体会排斥外来物质，使得药物不能被直接吸收并且发挥一定的药效，具有成药性的化合物具有一定的逃避机体的物理或者化学处置的能力，可直接作用于靶点。由于药物作用于机体的复杂性，成药性的内容非常广泛，主要包含了物理化学性质(如溶解性、稳定性等)，生物化学性质（过膜性，与血浆蛋白的结合等）和药代动力学性质（生物利用度，半衰期等）(Sirois et al. 2005)。随着组合化学技术和高通量筛选技术的发展，一些数据库的建立为我们提供了大量化合物、先导化合物以及药物候选物。但是，新药开发仍然面临着巨大的困难，其原因包括了药物的长期使用导致耐药性的增强，疾病本身十分复杂和已经不可避免的药物巨大的毒副作用。毒副作用主要来源于对药物成药性预测的不够准确，导致药物2 Web 前端设计语言 ........................................................................................... 17
2.4.2.1 HTML 介绍 .................................................................................................. 17
2.4.2.2 CSS 介绍 ...................................................................................................... 18
2.4.2.3 JavaScript 介绍 ............................................................................................ 18
2.4.3 Web 前端框架的选择 ....................................................................................... 18
2.5 本章小结 ................................................................................................................... 19
第三章 中药系统药理学数据库和分析平台的使用说明 .................................................... 20
3.1 TCMSP 使用逻辑图 .................................................................................................. 20
3.2 数据库检索 ............................................................................................................... 21
3.2.1 中药名检索 ........................................................................................................ 21
3.2.2 中药成分检索 .................................................................................................... 22
3.2.3 InChIKey 检索 .................................................................................................... 25
3.2.4 CAS 检索 ............................................................................................................ 25
3.2.5 靶点检索 ............................................................................................................ 26
3.2.6 疾病检索 ............................................................................................................ 28
3.3 分析平台使用说明 ................................................................................................... 29
3.4 浏览数据库 ............................................................................................................... 31
3.5 下载数据 ................................................................................................................... 32
3.6 本章小结 ................................................................................................................... 33
第四章 中药系统药理学数据库和分析平台的应用 ............................................................ 34
4.1 甘草的药物作用机制研究 ....................................................................................... 34
4.2 基于 TCMSP 的其它研究 ........................................................................................ 35
4.3 本章小结 ................................................................................................................... 35
第五章 结论与展望 ................................................................................................................ 36
参考文献 .................................................................................................................................. 37
致谢 .......................................................................................................................................... 41
这是一篇优质的医学论文范文，如果想查看更多优质的医学论文范文，可以查阅本站的医学论文栏目，还可以直接收藏本站，本站每天更新优质的各类论文范文。
相关文章：
财务管理论文：品牌价值影响因素的研究04-26
金融论文最新选题30例04-26
管理论文:SH能源公司大物流发展战略探讨04-26
mpa论文选题常用方法04-26
教育论文：线上学习型课堂有效性建设研究04-26
工商管理论文怎么写04-26