摘 要： 目的 评估宫颈微创术后创面应用壳聚糖宫颈贴的价值。方法 选取2019年1月至2020年1月在重庆医科大学附属第一医院行阴道镜下宫颈活检术患者391例及因组织病理诊断高级别鳞状上皮内病变（HSIL）行宫颈环形电切术（LEEP）104例，活检随机分为两组：活检宫颈贴组197例与活检棉球组194例，比较两组术后疗效；LEEP随机分为两组：LEEP宫颈贴组51例与LEEP棉球组53例，比较两组术后疗效。结果 活检宫颈贴组创面流血时间为（2.55±1.26）d,短于活检棉球组（3.16±1.35）d（P <0.01）。活检宫颈贴组阴道排液时间为（3.21±1.35）d，较活检棉球组（3.61±1.45）d更短（P <0.01）。LEEP宫颈贴组与LEEP棉球组术后流血与排液时间、创面感染、大出血发生率差异无统计学意义（P ＞0.05）。壳聚糖宫颈贴的不良反应包括分泌物异味及瘙痒症状，活检术后总发生率5.1%，LEEP术后总发生率为7.9%。结论 宫颈活检术后创面予以壳聚糖宫颈贴安全有效，可缩短术后创面流血及阴道排液持续时间；宫颈LEEP术后使用壳聚糖宫颈贴舒适度优于传统棉球压迫，但尚未发现其止血效果优于棉球压迫；壳聚糖宫颈贴的应用中患者偶见分泌物异味及外生殖器瘙痒症状，临床应用中应征得知情同意并随访不良反应的发生。
关键词： 止血; 壳聚糖; 微创手术; 宫颈疾病;
Abstract： Objective To evaluate the value of applying chitosan dressing to wounds after minimally invasive cervical surgery. Methods 391 patients undergoing cervical biopsy under colposcopy and 104 patients undergoing loop electrosurgical excision procedure (LEEP) due to high grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) diagnosed by histopathology from January 2019 to January 2020 in the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University were selected as the research objects. Patients undergoing cervical biopsy were randomly pided into two groups: biopsy chitosan dressing group (n=197) and biopsy cotton ball group (n=194). The postoperative efficacy of the two groups was compared. Similarly, patients undergoing LEEP were randomly pided into two groups: LEEP chitosan dressing group (n=51) and LEEP cotton ball group (n=53). The postoperative efficacy of the two groups was compared. Results The duration of postoperative wound bleeding in the biopsy chitosan dressing group was (2.55 ± 1.26) d, which was shorter than (3.16 ± 1.35) d in the biopsy cotton ball group (P < 0.01). The duration of postoperative vaginal drainage of the biopsy chitosan dressing group was (3.21 ± 1.35) d, which was shorter than (3.61 ± 1.45) d in the biopsy cotton ball group (P < 0.01). There was no statistically significant difference in the duration of postoperative wound bleeding and vaginal drainage, postoperative wound infection and incidence of massive hemorrhage between LEEP chitosan dressing group and LEEP cotton ball group (P > 0.05). The adverse reactions of chitosan dressing included smelly secretions and pruritus, of which the overall incidence was 5.1% after biopsy and 7.9% after LEEP. Conclusion Chitosan dressing is safe and effective for wound after cervical biopsy, which shortens the duration of postoperative wound bleeding and vaginal drainage. Chitosan dressing brings less discomfort when applied after cervical LEEP compared with traditional cotton ball compression, while its hemostatic effect has not been proven superior to that of cotton ball compression. Occasional smelly secretions and external genitalia pruritus during application remind the necessity of informed consent and follow up of the occurrence of adverse reactions in clinical application.
Keyword： Hemostasis; Chitosan; Minimally invasive surgery; Cervical disease;
宫颈癌是全球女性常见的恶性肿瘤，我国每年新增约132 000确诊病例及30 000死亡病例[1]。宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是与之有着紧密关联的一组癌前病变，2014年WHO女性生殖器官肿瘤分类建议采用细胞学的二级分类法将CIN I与P16(-)的CIN II级划为低级别鳞状上皮内病变(low grade squamous intraepithelial lesion，LSIL )，而将P16(+)的CIN II与CIN III划入高级别鳞状上皮内病变( high grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)的范畴[2]。近年来，CIN患病人群呈现出年轻化趋向，保留生育功能的微创手术如宫颈活检术及宫颈环形电切术（loop electrosurgical excision procedure, LEEP）深受医疗工作者及患者的广泛青睐。
宫颈微创手术仍有创面愈合相关的诸多并发症，尤其LEEP术后创面大多会历经脱痂、排液、出血等时期，期间甚至有大出血风险。临床上常用阴道内填塞纱布棉球止血，存在病人自取困难、遗忘取出及操作过程中再次创伤、出血、疼痛等风险，容易引发医疗纠纷，故改进创面止血方案是临床医生关注的热点，更是亟待解决的问题。新型生物材料壳聚糖为一种无害的可再生资源，具有吸附性、抑菌性、可生物降解等性能，且可以促进止血及加速创面愈合[3,4,5]。以壳聚糖为原料制成的生物敷料（名称：壳聚糖宫颈贴）相比于传统纱布棉球等更为轻巧，且可生物降解，放置更为方便且无需再次操作取出。本研究拟评估壳聚糖宫颈贴用于宫颈微创术后的价值，为临床工作提供参考。
1、资料与方法
1.1 、临床资料
选择2019年1月至2020年1月在重庆医科大学附属第一医院宫颈疾病中心因阴道镜检查考虑宫颈上皮内瘤变行阴道镜下活检患者391例，及因组织病理诊断HSIL行宫颈LEEP术患者104例为研究对象，充分告知研究目的以及相关事项后签署知情同意书，将活检患者按就诊时间编号随机分为两组：活检宫颈贴组197例(创面敷用壳聚糖宫颈贴)与活检棉球组194例（创面棉球压迫）。将104例行LEEP患者按就诊时间编号随机分为两组：LEEP宫颈贴组51例（创面敷用壳聚糖宫颈贴）与LEEP棉球组53例（创面棉球压迫）。入选标准：1）经我院阴道镜检查考虑CIN行活检术或经我院病理实验室诊断HSIL行宫颈LEEP术；2）年龄20~60岁；3）有性生活史；4）无其他合并症。排除标准：1）妊娠者；2）月经严重紊乱；3）凝血功能异常；4）过敏体质者；5）生殖道炎症；6）无法完成临床随访 ；7）存在其他情况经研究者评判不适宜参与本次研究者。本研究经本院伦理委员会批准。
1.2、 研究方法
1.2.1、 术前准备
除绝经后女性，检查时间一般在月经干净后 3~7 d；术前2~3 d内禁行性生活，LEEP术前完善相关检查包括凝血象、血/白带常规、输血前检查等均无异常。
1.2.2 、操作步骤
1）阴道镜下活检术：由专业阴道镜医师常规行阴道镜检查，采用（VIZ-GD型）光学电子一体阴道镜系统调节焦距使图像清晰满意呈现，观察评估病变并拍摄典型图片，对可疑病变取组织活检，助手协助固定标本，活检创面予以大头棉签压迫3~5 s止血，宫颈贴组敷以壳聚糖宫颈贴。棉球组填塞带线无菌棉球，嘱24 h后自行取出，术后3 d口服抗生素：奥硝唑片（华东医药博华制药有限公司）0.5 g，2次/d。2）宫颈LEEP：宫颈LEEP均由专业医师常规施术，碘染标记显示病灶范围大小，调节设置高频手术治疗仪（北京利维科仪经贸有限公司）的操作运行功率：电切5~6 W,电凝3~5 W，术中适当调整。施术时环形刀头垂直入刀，把握方向、速度、宽度及深度，尽量争取连续均匀一刀切除，必要时补切。切除宽度达病灶外缘的3~5 mm，深度10~25 mm。助手协助固定组织标本。术后视情况先予以电凝充分止血，LEEP宫颈贴组创面敷以壳聚糖宫颈贴，LEEP棉球组阴道填塞带线无菌棉球，嘱24 h后取出，术后1周口服抗生素：奥硝唑片（华东医药（西安）博华制药有限公司）0.5 g，2 次/d +头孢地尼胶囊（广州白云山光华制药股份有限公司）0.1 g，3 次/d。
1.2.3 、术后随访
因考虑患者文化水平、理解能力差异，本研究指派专人指导患者填写术后随访资料，包括阴道流血、排液时间，大出血与创面感染发生情况，舒适度及不良反应等。随访资料收集时间为活检于术后10 d取病检时与LEEP术后3月复查时。
1.3、统计学方法
采用SPSS 24.0进行数据分析，定量资料采用（`x±s）表示，采用χ2检验，定性资料采用例数（%）表示，频数＜5的定性资料采用Fisher确切概率法，等级资料采用秩和检验。检验水准α除特别说明外均设定为0.05。
2 、结果
2.1、活检宫颈贴组与活检棉球组一般资料比较
活检组收集随访表391例，欠缺内容通过电话随访补充，活检宫颈贴组与活检棉球组患者年龄、绝经情况及病理学诊断分布以及术中取活检数比较，差异无统计学（P＞0.05）（表1）。
表1 活检宫颈贴组与活检棉球组一般资料（`x±s）
2.2. 活检宫颈贴组与活检棉球组的术后流血及排液时间比较
活检宫颈贴组术后创面流血时间为（2.55 ± 1.26）d，短于活检棉球组（3.16 ± 1.35 ）d；活检宫颈贴组术后阴道排液时间为（3.21 ± 1.35）d，短于活检宫颈贴组（3.61 ± 1.45 ）d（表2）。两组术后均无感染、大出血情况发生。
表2 活检宫颈贴组与活检棉球组的术后流血及排液时间分析（d，x±s）
2.3 、LEEP宫颈贴组与LEEP棉球组一般资料比较
LEEP组收集随访表104例，欠缺内容通过电话随访补充。LEEP宫颈贴组与LEEP棉球组病例年龄、绝经情况及CIN等级、手术时间差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。
表3 LEEP宫颈贴组与LEEP棉球组一般资料（`x±s）
2.4、 LEEP宫颈贴组与LEEP棉球组术后阴道流血排液时间及并发症比较
LEEP宫颈贴组与LEEP棉球组术后创面流血、排液时间分布差异无统计学意义（P＞0.05），两组3月随访期间大出血及创面感染发生差异无统计学意义（P＞0.05）（表4～5）。
表4 LEEP宫颈贴组与LEEP棉球组间术后情况比较
表5 LEEP宫颈贴组与LEEP棉球组术后并发症比较
注：afisher确切概率法
2.5 舒适度与不良反应比较
术后取出棉球发生疼痛者活检棉球组41例（21.1%），LEEP棉球组14例（26.4%），而应用宫颈贴者均无此不适，经比较存在统计学差异；壳聚糖宫颈贴用药后监测到偶有不良反应发生，包括分泌物异味及瘙痒症状，棉球应用后未随访到上诉不良反应，活检组经比较存在统计学差异，LEEP经比较无统计学差异（表6～7）。
表6 活检壳聚糖组与活检棉球组舒适度及不良反应比较
注：afisher确切概率法
表7 LEEP壳聚糖组与LEEP棉球组舒适度及不良反应比较
注：afisher确切概率法
3.讨论
如今手术微创化是为临床医师和患者共同追求的，宫颈手术也不例外，微创术后伤口较小，一般情况下无需缝扎止血，临床常采用阴道填塞压迫止血法，但存在一定的隐患。首先，操作取出棉球时可能牵拉下方与之粘连的创面组织，存在再次出血可能，必要时可能还需再次止血。其次，阴道填塞棉球压迫止血患者体验较差，部分患者取出时可有明显疼痛感受，最后，填塞压迫的棉球需要按时取出，若因遗忘或对操作的恐惧等各种原因导致棉球未取出，长时间填塞于阴道内，则大大增加感染的风险，因此，理想的止血方案不仅要疗效确切，还应该操作方便并且具有良好的舒适度。
壳聚糖制成的生物敷料在接触创面隔绝外界同时保持湿润不易凝结成痂壳，避免粘连于所覆盖的组织创面[6]，并且可自行降解无需再次取出。壳聚糖的止血机制主要有：壳聚糖带有正电荷，可与血液成分中负电荷彼此中和，消除红细胞之间以及血小板之间的同性排斥作用，从而发生凝聚，同时还可通过替补途径激活补体系及类肝素作用而达到止血目的；除此之外壳聚糖还可联结血浆蛋白和部分关键的凝血因子，以加固凝血块[7]。本研究中活检术后使用壳聚糖宫颈贴止血疗效优于棉球压迫（P < 0.01）。有文献[8]报道，宫颈LEEP术后应用壳聚糖可促进止血，但本研究未发现壳聚糖宫颈贴用于LEEP术后的显着疗效，究其原因，可能有两点：1）LEEP相对活检术的创面更大，恢复周期更长，而本研究中门诊患者术后仅上药1次，疗程可能不足；2）样本量受限，本研究样本量太少，因此未发现统计学差异，但具体原因机制还待进一步研究。临床中还需注意，因壳聚糖宫颈贴对创面缺乏机械压迫力，若观察创面发现尚有小血管开放致活动性出血，则需综合评估，必要时仍需加用无菌棉球压迫。
本研究存在一定局限性：因研究对象为门诊患者，术后随访资料由患者自评填写，主观性强，故必然存在偏倚。壳聚糖宫颈贴临床应用的不良反应既有研究鲜有报道，本研究随访患者中有分泌物异味及外生殖器瘙痒症状存在，具体原因尚不明确，推测可能有以下两点：1）壳聚糖由虾等生物提取而来，不排除发生过敏反应所致瘙痒；2）壳聚糖宫颈贴虽可自行降解，但需要一定时间，可能有患者对其代谢较慢，以致异物长时间于阴道内反应而引发异味。
综上，宫颈活检术后创面予以壳聚糖宫颈贴安全有效，可缩短术后创面流血及阴道排液持续时间，但宫颈LEEP的止血方案仍需进一步研究探讨，壳聚糖宫颈贴的应用中患者偶见分泌物异味及外生殖器瘙痒症状，具体原因待进一步研究，临床应用中需征得知情同意以及随访不良反应的发生。
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